連續(xù)流技術(shù)在醫(yī)藥、農(nóng)藥和精細(xì)化工的化學(xué)合成、工藝研發(fā)和制造中發(fā)揮著越來越重要的作用。

本文主要介紹藥品制造過程涉及的連續(xù)流硝化反應(yīng)。這些案例具有創(chuàng)新而且底物復(fù)雜，通過連續(xù)流可以解決釜式工藝下放大和高安全風(fēng)險(xiǎn)的難題。

硝化反應(yīng)是一種強(qiáng)放熱反應(yīng)，尤其是在釜式方法生產(chǎn)中，極容易因?yàn)闇乜厥?，飛溫而導(dǎo)致安全事故。此外，生成的硝化產(chǎn)物本身也可能由于過高的溫度而導(dǎo)致分解。

因此，微反應(yīng)器作為本質(zhì)安全，持液體積小且控溫精準(zhǔn)，非常適用于硝化反應(yīng)的研發(fā)和生產(chǎn)。本文會(huì)介紹3個(gè)使用微反應(yīng)器完成硝化反應(yīng)的案例。

1、Copanlisib 中間體硝化

Copanlisib是一種用于復(fù)發(fā)性濾泡淋巴瘤治療的抗癌藥物，該藥物為Bayer旗下的產(chǎn)品，商品名為Aliqopa。

其中關(guān)鍵中間體36的傳統(tǒng)釜式硝化及水解工藝的總收率僅為36%，且在生產(chǎn)過程中存在較大的安全風(fēng)險(xiǎn)。

近期的一篇（U.S. Patent 10, 494, 372 B2, December 3, 2019.）中公開了以連續(xù)流技術(shù)合成1.5kg化合物36的工藝方法。

如Scheme 8所示，原料34與硝硫混酸在5℃下于反應(yīng)器中反應(yīng)后，產(chǎn)物經(jīng)水解后得到化合物36，總收率為62%，其雜質(zhì)（37，38）含量與釜式工藝相仿。

2、甲硝唑（Metronidazole）中間體硝化

甲硝唑自20世紀(jì)60年代起就已經(jīng)作為抗生素在范圍內(nèi)使用。

其關(guān)鍵中間體40的合成因其反應(yīng)物（化合物39）活性不夠，需要使用99%硝酸緩慢滴加，且在較高溫度（130-132℃）下反應(yīng)4個(gè)小時(shí)，但硝化收率僅能達(dá)到63-66%。

釜式工藝安全風(fēng)險(xiǎn)高，且放大困難，重復(fù)性不夠好。

江蘇凱爾新材料有限公司等幾家公司近期申請(qǐng)了一篇中國(guó)磚利（中國(guó)磚利申請(qǐng)?zhí)?nbsp; CN110156694A, August 23, 2019），利用SiC微通道反應(yīng)器進(jìn)行中間體40的硝化合成。

如Scheme 9所示，獲得了74%的收率，完成316kg的工藝生產(chǎn)，整體操作在連續(xù)流反應(yīng)器中，反應(yīng)安全可控。

該磚利聲稱使用*酸催化劑硫酸化Fe3O4-Al2O3，可以使反應(yīng)所需的酸量小化。

3、厄洛替尼（ Erlotinib）中間體硝化

厄洛替尼是Genentech/Roche產(chǎn)品，商標(biāo)名Tarceva。

厄洛替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，于2004年在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌，并于2005年獲批用于胰腺癌的治療。

其合成路徑中同樣涉及到酯43或腈44的硝化反應(yīng)。黑龍江鑫創(chuàng)生物技術(shù)開發(fā)有限公司基于其關(guān)鍵中間體43和44，開發(fā)了一項(xiàng)連續(xù)流合成工藝（中國(guó)磚利申請(qǐng)?zhí)? CN108358798, August 3, 2018），如Figure 7所示。

原料41或42首先進(jìn)行預(yù)熱，同時(shí)硝硫混酸也進(jìn)行預(yù)熱，兩股料進(jìn)入反應(yīng)器中，在70℃下反應(yīng)1分鐘，經(jīng)水洗等后處理后，可獲得91-93%的收率，且產(chǎn)品純度高于98%。

相比于釜式工藝，其收率明顯增加，同時(shí)多硝基副產(chǎn)物含量也顯著降低了。

總結(jié)： 

以上是三篇關(guān)于硝化反應(yīng)的連續(xù)流合成技術(shù)磚利及正在申請(qǐng)的磚利。

l 總體來講，連續(xù)流合成技術(shù)相比于傳統(tǒng)間歇釜工藝，其優(yōu)勢(shì)明顯；

l 連續(xù)流工藝在安全，環(huán)保，占地面積小，尤其是能顯著增加反應(yīng)收率和選擇性，同時(shí)又易于放大生產(chǎn)等方面有著顯著優(yōu)勢(shì)；

l 在醫(yī)藥領(lǐng)域，藥企企業(yè)加大了對(duì)連續(xù)流技術(shù)的投入，近年來對(duì)于連續(xù)流的關(guān)注也越發(fā)密切。因?yàn)獒t(yī)藥公司內(nèi)部的保密性等原因，能看到的相關(guān)報(bào)道主要集中在早期的研發(fā)文章和已發(fā)表的磚利中。