藥物穩(wěn)定性對藥物具有重要作用，那么，什么是藥物穩(wěn)定性？穩(wěn)定研究的方法又是什么呢？接下讓我們?yōu)槟灰坏纴恚笇愕乃幬锓€(wěn)定性試驗。

定義

穩(wěn)定性是指藥物保持物理、化學、生物和微生物學特性的能力。穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。

穩(wěn)定性研究的方法

1.高溫試驗

供試品開口置適宜的潔凈容器中，在60℃條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測有關指標。如供試品發(fā)生顯著變化，則在40℃下同法進行試驗。如60℃無顯著變化，則不必進行40℃試驗。

2.高濕試驗

供試品置恒濕密閉容器中，于25℃分別于相對濕度75%±5%及90%±5%條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。檢測項目應包括吸濕增重項。液體制劑可不進行此項試驗。

恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇氯化鈉飽和溶液(15.5-60℃，相對濕度75%±1%)或硝酸鉀飽和溶液(25℃，RH92.5%)。

3.光照試驗

供試品開口置在光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi)，于照度4500Lx±500Lx條件下放置10天(總照度量為120萬Lxh)，在第5天和第10天取樣檢測，有條件時還應采用紫外光照射。

穩(wěn)定性試驗常見問題若干

01 / 原料藥穩(wěn)定性測定粒徑的意義？

答：穩(wěn)定性測粒徑一般是在 IND 階段，是要對制劑工藝的確定或優(yōu)化起指導作用。

02 / 穩(wěn)定性微生物考察點怎么設計？

答：微生物檢測的頻率是一年一次。0點，12月，24月，36月。對于加速試驗，在最后一個點（6月）也要測試的。

03 / 穩(wěn)定性樣品取出后必須多長時間內(nèi)檢測完成？

答：多長時間完成法規(guī)里并沒有明確的規(guī)定。常規(guī)六個月內(nèi)的穩(wěn)定性點15天測試完畢，六個月以后的穩(wěn)定性點一個月內(nèi)完成。這里指日歷日，非工作日。

04 / 穩(wěn)定性箱每次短信報警時，需要記錄變化前后的溫濕度，并說明原因嗎？如果半夜報警，怎么辦？

答：如果可以的話，穩(wěn)定性箱的管理最好是自動監(jiān)控系統(tǒng)，這樣不管什么時候的數(shù)據(jù)都是有的，即使是半夜報警。如果能接到電話，那認為應該是有自動系統(tǒng)的。這樣需要把相應時間段的溫濕度記錄打印出來，并標明異常。一般異常會維持一段時間，這個時候要找出原因，并在記錄中說明。如果只是某個時間點的異常，也需要標注，但不用處理，這個時候可能是某個變動引起來的。短時變動對樣品是沒有影響的。

 05 / 原研說明書很多時候會注明30℃以下保存，是不是自制品的長期穩(wěn)定性需要做30℃的，不能做25℃的？

答：原研長期穩(wěn)定性條件的選擇是取決于產(chǎn)品要在哪里上市，符合哪個氣候帶。如ICH Q1F中氣候帶Zone IVa的長期條件就是30℃-65℃條件的，那標簽應是30℃。但要在中國使用，如果打算儲存在室溫，那長期就是25℃-60℃的條件。

06 / 如果在穩(wěn)定性考察期間，穩(wěn)定性箱需要進行周期 PQ，空載校驗的時候需要把里面的樣品進行轉移，這種情況下是否需要就轉移這個步驟對樣品產(chǎn)生的影響進行評估？

答：樣品轉移出來需要寫變更控制，因此要進行評估，評估的內(nèi)容包含在變更控制報告里。

07 / 做API的穩(wěn)定性試驗時經(jīng)常會參考IF文件中的條件，加速40℃和長期25℃，質量沒有變化，那么標準中貯藏條件可以訂室溫保存嗎？

答：可以定室溫保存。

08 / 如果轉移到另外一個同樣存儲條件的穩(wěn)定性箱，轉移這個過程時間較短，是否可以評估該間歇的時間不會對產(chǎn)品質量產(chǎn)生影響？這個時間的度該怎么把握呢？

答：是可以評估的，一般24小時內(nèi)的偏離是不會對樣品有影響的。ICH里面有提到過這一點。這也是做影響因素實驗的目的，就是看短時超出范圍對樣品的影響。不過還是要確保轉移盡快完成，時間越短，越不會被質疑。

09 / 在進行穩(wěn)定性考察的時候，一般按照市售包裝進行留樣，如果是一板一盒，受限于穩(wěn)定性箱的空間，那么是否可以放兩板一盒？

答：不可以。兩板一盒就不是市售包裝。如果將來要用留樣的樣品進行檢測，包裝不一樣， 就不好評估結果。

10 / 原料藥用設定的包裝包好后，為取樣方便，將同一個時間點的樣品放到紙板桶中進行穩(wěn)定性考察，這個紙板桶允許使用嗎？

答：可以放在紙板桶中。

11 / 空載溫度分布驗證是否做就可以，周期性驗證時只要做負載？

答：只需要做負載。

 12 / 如果穩(wěn)定性考察期恒溫恒濕箱出現(xiàn)了一天的故障，那么樣品取出的時間需要往后推遲一天嗎？

答：這種情況下是要寫事件報告或偏差報告來評估這一天的故障對樣品有多大的影響。如果評估出來沒有影響，無需往后推遲，正常取樣即可。如果評估出來有影響或無法評估， 可以推遲一天。關鍵是報告一定要寫。事實上穩(wěn)定性點的取樣是有一個窗口的，一般三個月前（含3個月）的點提前不超過一天，推遲不超過3天。4個月之后的點提前和推遲5天都可以接受的，取決于SOP里面怎么定義。這個不同的公司要求都會有細微的差別。

13 / 考察一個月是按照30天計算，還是按照一個月來算，如2月28天該怎么處理？

答：這是個特殊的情況。我經(jīng)歷過的項目中也碰到過這種情況。為了便于樣品的管理， 我們就以相應2月份的日期取樣。比如，8月30日放樣，那2月28日就為6個月的取樣點。但是我個人建議在放樣時考慮這一點，盡量避開前三個月的取樣點在2月份。3個月之后的沒有太大影響的（可以參考 14 題）。

14 / 一個 OOS 調查幾個月時間，那這個點的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)怎么體現(xiàn)？再如果 OOS 調查還沒結束，下個時間點已經(jīng)到了呢？

答：一個穩(wěn)定性點往往是要測多個檢項，所以除了OOS的數(shù)據(jù)，其他數(shù)據(jù)正常報告。OOS的數(shù)據(jù)進行實驗室調查直到找到根本原因。如果是實驗室錯誤，那么報告復測的數(shù)據(jù)，哪怕復測時已經(jīng)過了幾個月了。如果是確認的OOS結果，那么原始結果和復測結果都進行報告。如果OOS調查還沒有結束，下個時間點已經(jīng)到了，那還是正常取樣，正常檢測。

15 / 穩(wěn)定性考察過程增加新的考察項目，怎樣確定0天數(shù)據(jù)？

答：如果評估出來前面的穩(wěn)定性點無需再增加新的考察項目，那增加的這個點就是開始點。在穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評估報告中要說明清楚。若評估出來前面的點要重做，那么重做的開始點就是0點數(shù)據(jù)。同樣在穩(wěn)定性報告中要說明清楚。

16 / 微生物在加速6個月的點需不需要檢測？

答：需要檢測，加速試驗6個月是最后一個點。

17 / 穩(wěn)定性考察過程中在什么情況下會增加新的考察項目？增加的考察項目的0天數(shù)據(jù)怎么定？

答：有時在穩(wěn)定性考察中發(fā)現(xiàn)需要增加新的考察項目以全面反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性，如片劑穩(wěn)定性中發(fā)現(xiàn)水分、脆碎度、溶出曲線等指標很重要，因此增加了上述指標，那么原有的穩(wěn)定性研究資料仍然是很有意義的，反映了前一階段產(chǎn)品的穩(wěn)定性。在后續(xù)進行的穩(wěn)定性考察中，應進行所有項目的考察。這個問題反映出，在設計穩(wěn)定性方案時應結合劑型特點， 國內(nèi)外該藥物的穩(wěn)定性方案中的考察指標進行選擇，盡量設計充分合理，減少產(chǎn)生后續(xù)增加新考察項目的情況。至于0天數(shù)據(jù)，如果評估出來前面的穩(wěn)定性點無需再增加新的考察項目，那增加的這個點就是開始點。在穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評估報告中要說明清楚。若評估出來前面的點要重做，那么重做的開始點就是0點數(shù)據(jù)。同樣在穩(wěn)定性報告中要說明清楚。

18 / 關于穩(wěn)定性市售包裝，是否內(nèi)包裝一致就可以？為什么要小盒中盒包裝都一致呢？

答：按照ICH的指導原則，穩(wěn)定性考察時候的包裝要跟市售時的包裝一致或相似。還是這個道理，藥物跟人體的安全相關，你如果無法很好的評估風險，建議還是用一致或相似的包裝，數(shù)據(jù)是最有利的支持。

BINDER恒溫恒濕箱優(yōu)勢

符合ICH指導方針，適合開展各類穩(wěn)定性測試

已獲磚利的APT Line預熱腔設計，通過箱內(nèi)水平氣流的有效循環(huán)可保持均勻的溫濕度環(huán)境。

搭載光照的恒溫恒濕箱系列帶*光柵設計的光源可達到均勻的光照強度并有效降低熱負載。內(nèi)腔為不銹鋼材質，易于清潔。內(nèi)腔左右兩側打孔設計，水平方向可實現(xiàn)有效對流，確保樣本無論放置于何處都可處于均勻的溫濕度環(huán)境下。由安全玻璃（ESG）制成的密封內(nèi)門，既可有效解決氣密性差的問題，又可方便隨時觀察樣本情況。根據(jù)用戶的不同預算及測試需求，可提供不同配置的箱體。